Fondée par les Étrusques entre l’Olona et le Lambro, Milan est conquise en 222 avant JC par les Romains qui lui donnent, comme à toutes les villes romaines, un plan rectangulaire. Milan, point de convergence de toutes les voies alpines, devient vite un grand carrefour commercial. Milan devient de facto la capitale de l’Occident romain quand les deux empereurs, Maximien et Dioclétien, y installent leur résidence.
C’est à Milan que Constantin proclame en février 313 la liberté de croire. Il s’agit du célèbre « Edit de Milan » par lequel les deux Augustes, Maximien et Dioclétien, accordent aux chrétiens « la permission pleine et entière de pratiquer leur religion ».
Milan est aussi connue pour la présence de Saint Ambroise qui est évêque de la ville de 374 à 397. Ensuite pillée par les Huns, les Ostrogoths, les Lombards, … Milan va s’éclipser derrière Pavie pendant quatre siècles. En 1026, c’est à Milan que l’archevêque Aribert d’Intimiano couronne Conrad II roi d’Italie. Milan devient un important carrefour d’échanges entre les produits d’Europe (tissus de laine de Flandre et de France) et ceux d’Orient (épices et soieries d’Orient). En 1081, la Commune de Milan naît. Rasée en 1162, Milan renaît au 13è siècle grâce au commerce et à l’industrie (métallurgie, textiles, …).
Au 15è siècle, Milan est la capitale de la principauté du Milanais et connaît un grand essor économique et bancaire. Au 16è siècle, Milan est occupée par les Français, les Espagnols, les Autrichiens, … Ses archevêques saint Charles Borromée (1564-1584) et Frédéric Borromée (1595-1631) font appliquer les réformes du concile de Trente.
Milan devient la capitale de la République cisalpine en 1797, puis de la République italienne en 1802, du royaume d’Italie en 1805 et du royaume lombard-vénitien en 1815.
Milan manifeste son hostilité à la politique de Metternich, lors de la journée des cigares, le 3 janvier 1848 ; elle expulse les Autrichiens au terme de cinq journées de bataille (18-22 mars). Réoccupée le 6 août par Joseph Radetzky (1766-1858), elle est incorporée au royaume de Sardaigne en 1859, puis au royaume d’Italie en 1861.
La basilique Sant’Ambrogio sera progressivement édifiée entre le 4è siècle et le 11è siècle. Au 14è siècle, le Duomo, cathédrale gothique la plus importante d’Italie, commence à être construite. Elle abrite le corps de saint Charles Borromée, qui a consacré la cathédrale en 1557.